招摇长玉圣主欲取千弦血 尘澜救下重伤的招摇

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关于复发性流产（Recurrent spontaneous abortion" RSA）的概念，美国生殖医学学会（ASRM）的标准是2次或2次以上妊娠失败，英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失，而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周前的胎儿丢失称为复发性流产。生化妊娠能不能归入复发性流产的妊娠失败或者胎儿丢失中，不同国家不同医疗机构的定义也有不同，根据RCOG对于RSA的定义，生化妊娠是纳入其中的，而ASRM将RSA定义为2次或2次以上临床妊娠的失败，这里说的临床妊娠是指超声可见或组织学确认的妊娠，因此就把生化妊娠排除在外。研究发现，连续3次生化妊娠的发病率约为22%，而连续3次临床妊娠流产的发病率约为0.3%。

2016年法国关于流产的临床指南中指出，RSA的高危因素包括：母亲年龄≥36岁（LE3）；先天性子宫畸形（LE1）；肥胖（体质量BMI≥30kg/㎡）（LE1）；甲状腺抗体的存在（抗甲状腺球蛋白抗体TPO等）（LE1）；慢性子宫内膜炎（LE2）；母亲暴露于吸烟环境中（LE3）；维生素B9、B12缺乏和高同型半胱氨酸血症（LE3）；咖啡因消费量＞100mg/天等。

RSA的病因十分复杂，可大致分为遗传因素、血栓前状态、免疫因素、内分泌因素、解剖结构因素和感染因素。尽管如此，仍有部分RSA是不明原因的，据文献报告，不明原因的RSA发生率大约为50%，但许多从父母方面看起来是不明原因的流产，实际上是胚胎的染色体异常导致的，综合考虑父母及胚胎的因素，不明原因的RSA大约为10%左右。值得注意的是，不能因为胚胎染色体异常就能直接否认合并夫妻双方存在导致流产的病理生理状态的可能性，这样夫妻双方及胚胎染色体均存在异常的概率大约为25%。

在治疗方法上，近年来提出的观点主要包括以下几点：遗传因素方面，目前缺少有力的证据支持移植前诊断（Preimplantation genetic testing，PGT）可以提高染色体结构异常之外的RSA患者的妊娠成功率。血栓前状态方面，抗磷脂综合征的RSA患者使用低分子肝素和阿司匹林治疗的疗效已有有力的前瞻性证据支持，然而非标准的抗磷脂综合征的RSA患者使用低分子肝素和阿司匹林的效果尚需要进一步的研究。免疫方面，有学者认为母体和同种异体胚胎之间免疫耐受机制的扰乱可能是导致不明原因RSA的原因，从而推测免疫抑制剂可能是不明原因RSA的治疗方法。内分泌方面，2016年法国关于流产的指南提出，RSA患者无论甲状腺功能正常、甲状腺功能减退或是亚临床甲状腺功能减退，若是存在甲状腺抗体（TPO抗体"Tg抗体等），均推荐使用左旋甲状腺素。解剖结构方面，一项大型的回顾性研究发现，宫腔镜下切除子宫纵隔可使流产率从41.7%下降至11.9%，另一项样本量为361例患者的研究发现，宫腔镜下子宫纵隔切开可使流产率从94.3%下降至16.1%，活产率从2.4%上升至75%，因此，宫腔镜下子宫纵隔切开有益于流产治疗，但证据仅限于回顾性研究从而存在偏倚。

对于不明原因RSA的患者，鉴于母体和同种异体胚胎之间免疫耐受机制的扰乱有可能是RSA病因的这一理论，有医疗机构推荐使用阿司匹林、低分子肝素或者联合使用两种药物，因为低分子肝素除了抗凝作用外仍具有抗炎症反应作用，其可以阻止内皮细胞之间的粘附，可以使选择蛋白和整合蛋白结合，也可干扰补体的激活，但多个临床研究显示其疗效并不显著。另外，近年来，激素、羟氯喹、免疫球蛋白、脂肪乳、肿瘤坏死因子拮抗剂（Tumour necrosis factor"TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor"G-CSF ）等免疫调剂及免疫抑制剂也逐渐开始应用于不明原因RSA的患者中，但其疗效尚需要更大样本量的临床研究和更有力的数据支持。

强的松是在炎症性及自身免疫性疾病中广泛使用的一种抗炎及免疫抑制药物，有数种机制可以解释其在不明原因流产中的作用。uNK（CD56+CD16-细胞）的高表达和孕前uNK＞5%与RSA相关。有研究发现，使用强的松可以有效地使uNK细胞的数量从14%下降至9%（P=0.0004）。另外，流产患者中可见子宫内膜血管成熟的比例增加，而强的松可以降低这一比例。一项随机双盲的研究发现，在不明原因RSA患者中，与单独使用阿司匹林、低分子肝素的对照组相比，联合使用了阿司匹林、低分子肝素和强的松（5mg/天）的实验组出乎意料的增加了活产率（70.3% VS.9.2%，P＜0.05）。在副作用方面，激素使用的剂量过大，可能会导致高血压、肥胖、早产和低出生体重儿，激素的低剂量使用（＜10mg/天）通常不会带来不良的妊娠影响，然而一项meta分析发现孕妇使用强的松会使胎儿唇裂的发生风险增加3.55倍。

除了抗凝作用外，羟氯喹具有免疫调节功能，可以阻止促炎因子的产生，减小抗磷脂抗体对于合体滋养层细胞的粘附并且减少膜联蛋白A5的表达，但是羟氯喹对于不明原因的RSA的生理作用目前尚未阐明。目前没有关于羟氯喹治疗不明原因RSA的临床数据，而一项小样本量的回顾性研究显示，加用了羟氯喹的难治性抗磷脂综合征的患者的活产率达78%。在副作用方面，母体主要的严重副作用包括过敏反应、潜在的心脏毒性和肾毒性，几个研究认为胎儿出生后的听觉-前庭功能和眼部功能并未受到影响。

一些研究认为使用免疫球蛋白后，Th1/Th2细胞因子的平衡降低，外周血的NK细胞降低，T抑制细胞的活性增加并且抑制B细胞自身抗体的产生，从而可改善不明原因RSA患者的妊娠结局。1986年首次报道免疫球蛋白应用于20例不明原因RSA患者后取得了较好的治疗效果，然而后续的研究并没有发现免疫球蛋白对不明原因RSA患者有治疗意义，近期两项随机研究亦显示免疫球蛋白与安慰剂对比，并不能改善不明原因RSA患者的妊娠结局。2016年法国的流产临床指南中指出，不推荐使用阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白来预防不明原因的RSA。副作用方面，免疫球蛋白可能会引起轻微的头痛和皮肤红疹，但胎儿先天性畸形的风险不高。

一些研究认为，脂肪乳可以减少外周血中NK细胞的活性和抑制促炎因子。有研究发现，在275位反复种植失败和复发性流产的女性中使用脂肪乳可以减少NK细胞毒性将近40%，这一功效与免疫球蛋白相近。另一项研究对NK细胞活性增加的162位反复种植失败和38位不明原因RSA的患者使用脂肪乳，发现其妊娠率达52%，妊娠患者中的活产率达91%。副作用方面，目前没有评估妊娠期使用脂肪乳安全性的证据，因此需要更进一步的研究。

在正常妊娠中，半同种异体的胎儿存活依赖于母体免疫的抑制，这种免疫耐受与调节性T细胞和Th-2细胞因子的反应相关。TNF-α拮抗剂，阿达木单抗或依那西普可以抑制TNF-α的作用，并通过阻止可以使Th1/Th2失平衡的纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）的表达而减少炎症反应。一个小样本量研究发现，与联合使用阿司匹林和肝素的对照组（n=21）相比，在RSA患者中联合使用TNF-α和阿司匹林、肝素、免疫球蛋白(n=17)的研究组的活产率更高（71% VS.19%，12/17 VS.4/21）。副作用方面，有研究发现暴露于TNF-α的胎儿比没有暴露于这一环境中的胎儿的出生缺陷率高（5.0% VS.1.5%），另外，建议TNF-α不要在孕晚期使用，因为这会增加胎儿感染的可能性。

G-GSF是一种由蜕膜细胞产生的细胞因子，可以刺激粒细胞的增殖和分化，并在树突状细胞成熟方面发挥重要作用。G-GSF的抗流产作用已经在动物模型中得到证实，并且RSA患者的滋养层细胞无法表达G-GSF。一个68例样本量的RCT研究发现，与对照组相比，在不明原因RSA患者中使用G-GSF（自排卵后6天皮下注射至妊娠9周）的研究组的活产率明显增加（82.8% VS.48.5%，29/35 VS.16/33，P=0.0061）。副作用方面，使用G-CSF的患者有可能出现白细胞过高、骨痛、皮肤红疹等不良反应，但没有发现新生儿异常或畸形。

免疫调节剂及抑制剂提供了治疗不明原因RSA的新观点，但其有效性及安全性需要更进一步的研究和数据支持，据食物与药品管理局（FDA）提供的妊娠期用药安全分类，免疫球蛋白、强的松、脂肪乳等均属于妊娠期C类药物，必须权衡利弊后使用。

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