“减肥神药”尚未获批 多平台“超适应症售药”

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　　在治疗糖尿病的同时还兼具减重功效，GLP-1受体激动剂成为药物研发的热门赛道，国内市场也有望达到百亿元，多家企业竞相开发。与此同时，由于监管机构给出的潜在引起甲状腺癌的风险，GLP-1受体激动剂近期也遭遇了冰火两重天的“待遇”。

　　记者调查发现，在互联网平台，一些减重药物的销售，还存在审核不严、超适应症售药等现状。

　　注射减肥起初效果很明显

　　今年27岁的林时(化名)在北京顺义工作，虽然不算瘦，但体重一直保持相对稳定，她从没想过有一天，自己会因为体重问题走进医院。

　　2022年开始，林时感觉到自己的体重有所增加，起初并没在意，觉得跟自己工作压力大，吃饭不规律有关。下半年的一天，林时猛然意识到，自己在不到一年的时间里，已经足足增加20斤，这让她对自己的健康状况有些担心。于是，林时来到北京大学国际医院就诊。检查结果显示，她的内分泌各项指标均正常，医生建议她到另一家三甲医院的减重门诊试试，并告诉她可以通过药物减重。

　　在减重门诊，医生首先了解的是林时的基本情况，她当时的BMI(体重指数)已经达到32。随后，林时又做了血常规、人体代谢动态测定分析、胰岛素水平、肌酐等多项检验。医生在确认结果后，便为林时开具一种名为司美格鲁肽的药物。

　　司美格鲁肽在国内获批的适应症是治疗成人2型糖尿病及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。该药物的减重适应症此前已在国外获批，在国内则为临床试验中。林时就诊的这家医院，经申请取得用药资格，可为减重患者提供药物。

　　从就诊到用药，前后不到一个月时间。按照医生建议的剂量，林时从0.25mg开始打起，每周注射一次，并按照医生的建议在随后加大剂量。林时还有一位也在减重的朋友，医生为其开具的是另一款药物利拉鲁肽，需要每天进行注射。

　　起初，林时的减重效果明显且持续，从去年11月底一直到今年4月初，她总共减重28斤。不过，今年3月初时，林时发现自己的体重开始保持不动，医生建议她可以加大剂量再注射一个月，她觉得继续减重有些困难，便在4月初停止用药。

　　林时算了下，用药的这段时间，她平均每月花费1000元左右。到接受记者采访时，林时停药已经接近三个半月。现在她的体重也会有一点波动，看到体重增长，她就会在饮食方面稍加控制。其实，从开始用药后，林时也在改变自己的生活习惯，她注射药物后就坚持晚饭不摄入碳水，现在也几乎每天如此。她觉得，药物的作用就是能帮自己抑制食欲，当然也要对自己的饮食习惯进行调整。

　　这种减重方式也带来了一些副作用，体现在林时身上，就是腹泻、肠鸣和恶心。林时说，这些反应基本在她能耐受的范围内，不过她特别强调，药物的使用一定全程在医生的指导下进行，不要自行用药。

　　一位不愿透露姓名的三甲医院临床医生提醒，用药物减肥，是在一些极端情况下，如BMI的指标，或者患者自身情况较为特殊，如患有严重的关节受损不宜运动，或者内脏器官受损等情况，需要借助药物的方式将体重控制住。无论如何，司美格鲁肽属于处方药，一定要严格遵循适应症。有过用药体验的林时在接受采访时也反复向记者表示，司美格鲁肽的使用，一定要全程在医生的指导下进行，不要自行用药或自行调整剂量。

　　互联网平台购药审核不严

　　被称为“减肥神药”的司美格鲁肽虽然还未在国内拿到减重适应症，但自2022年8月以来，司美格鲁肽曾在各大城市相继出现断货现象。在互联网售药平台，司美格鲁肽的价格一度超过千元，还导致原本有降糖用药需求的糖尿病患者们配不上药。

　　今年7月，新京报记者在阿里健康、京东大药房等平台搜索发现，司美格鲁肽供应较为充足，各个商家基本可正常发货。售价方面，以1.5ml规格为例，一支装的售价基本在550元-650元，部分商家针对该药品还有满减活动。

　　不过，记者在调查中发现，还没有在国内拿到减重适应症的司美格鲁肽，在互联网平台可以轻松买到。

　　在京东大药房名为“泰美亿和大药房旗舰店”的商家平台，记者询问司美格鲁肽能否用来减肥，商家给出“建议初次使用剂量为0.25，后面根据个人体质增加”的回答。记者随后尝试购买该药物，平台要求需先开具处方。

　　在记者缴纳咨询费后，平台匹配的医生首先提醒“这个药物目前在国内只批准了用于二型糖尿病”，并在回答记者该药是否可以用于减肥的咨询时表示，国内没有批准这个适应症。不过，在记者报出一组明显属于肥胖水平的身高、体重数据后，医生表示符合肥胖标准，并明确答复记者可以使用该药物。在给出用药方法和询问病史后，记者拿到医生开具的电子处方。

　　在阿里健康大药房中，记者以司美格鲁肽为关键词进行搜索，并未见相关产品销售页面。当记者回到淘宝界面，以司美格鲁肽进行搜索时，结果大不相同。

　　搜索结果显示，多家平台均有司美格鲁肽产品，同规格产品售价与京东大药房接近。在一家名为“康斯得大药房旗舰店”的商家，有多位用户留言称购买该药是用于减肥，其中有几位用户表示已经是二次购买，有一位用户留言称“这是第二次购买了，我已经瘦了十几斤了，我没有糖尿病，就是想单纯减减肥，也没有什么不良的反应。”

　　在一家名为“哈乾芸大药房旗舰店”的商家页面中，有用户留言称“(自己)打的时候70公斤，现在打了3针0.5的，63公斤。不想吃东西，头晕眼花的，恶心、拉肚子，睡眠质量不好等。”

　　随后，记者以要购买该药为由，向“康斯得大药房旗舰店”进行咨询，并表示自己没有糖尿病，可否用该药物来减肥。商家回复表示药物的作用机理是延长胃的排空时间，增强饱腹感，同时也消化糖分，结合饮食和运动效果更好等内容。

　　司美格鲁肽造假也时有发生。今年3月，浙江省绍兴诸暨市公安局食药环知森大队侦破全国首例非法研发、生产、销售治疗2型糖尿病核心成分“司美格鲁肽”案件。初步查明，以汤某桥等人为首的团伙位于外省某地，以某化妆品公司之名生产和销售含有“司美格鲁肽”成分的“轻盈素”减肥针。此类“三无”假药产品通过各级代理流入到全国20多个省份，销售金额逾亿元。

　　GLP-1受体激动剂受追捧

　　利拉鲁肽和司美格鲁肽，都是减肥市场的热门药物。

　　利拉鲁肽原研企业为丹麦诺和诺德公司，是第一代GLP-1受体激动剂，也是全球范围内首款长效GLP-1受体激动剂。该药最先用于治疗糖尿病，2010年获得美国食药监局(FDA)批准，商品名“Victoza”。次年，该药进入中国市场，商品名“诺和力”。

　　让GLP-1受体激动剂名声大噪的是该药在减重方面的效果。研究显示，GLP-1受体激动剂兼具减肥、降糖和心血管获益的功效，是相对成熟稳定和安全的靶点。据丁香园Insight数据库发布的《全球肥胖症药物竞争格局分析报告》显示，全球共有8款GLP-1受体激动剂单靶点新药获批上市，主要用于治疗2型糖尿病。已拿到减重适应症的GLP-1受体激动剂只有利拉鲁肽和司美格鲁肽，均由诺和诺德公司研发。

　　其中，利拉鲁肽注射液原研药的肥胖或超重适应症于2014年获得美国食药监局(FDA)批准，商品名“Saxenda”，该适应症尚未在我国获批。诺和诺德2022年年报显示，Victoza在2022年全球销售额为123.22亿丹麦克朗(约123.28亿元)，中国市场(含中国大陆、香港和台湾)销售额为14.78亿丹麦克朗(约14.79亿元)。获批减重适应症的Saxenda2022年全球销售额总计为106.76亿丹麦克朗(约106.81亿元)。

　　司美格鲁肽则是诺和诺德公司研发的第二代GLP-1受体激动剂。2021年4月，司美格鲁肽在我国获批，用于治疗成人2型糖尿病及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。2021年6月，司美格鲁肽的减肥适应症获FDA批准上市，该药成为首个用于体重管理的每周1次GLP-1受体激动剂。临床研究显示，在每周1次皮下注射司美格鲁肽治疗12周后，2.4mg剂量组肥胖或超重患者的平均体重减轻6%左右；68周时减重幅度为17%-18%。司美格鲁肽也因此被称为“减肥神药”，2022年销售额达109亿美元。今年第一季度，司美格鲁肽三个剂型总共实现285.59亿丹麦克朗(约41.9亿美元)的营收，增速明显。

　　在全球GLP-1市场，礼来是另一家值得关注的公司。

　　今年6月，礼来公司宣布，实验性药物retatrutide的二期研究数据显示，在24周时，retatrutide(1mg、4mg、8mg或12mg)达到肥胖或超重而无糖尿病参与者疗效评估的主要终点，平均体重减轻17.5%。在次要终点中，在48周治疗结束时平均体重减轻24.2%。Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素受体的激动剂。一年减重24.2%的数据，使其成为GLP-1类药物中减重效果最明显的一款。

　　此外，礼来的另一款GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽在一项研究中显示，该药(10mg和15mg)在72周的研究中取得优效于安慰剂的减重效果，受试者体重降幅达到15.7%。

　　诱人市场引得企业纷纷入局

　　医药魔方数据库显示，截至今年6月底，全球有超过150款GLP-1新药在研。另据丁香园Insight数据库，截至今年6月底，国内已有112款GLP-1类新药进入临床阶段。从申报项目的时间分布来看，近几年增长明显，已经从2016年-2020年的平均每年申报临床5-6个项目，增长至2021年的20个、2022年的17个。

　　华东医药的利拉鲁肽注射液是原研药的生物类似药，采取与诺和诺德不同的生产工艺。2021年6月，华东医药完成利拉鲁肽(糖尿病适应症)的临床研究工作，今年3月获批上市。2022年7月13日，华东医药称，利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获得受理。7月4日晚间，华东医药发布公告，子公司中美华东申报的利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的上市许可申请获批，这是国内首个获批减重适应症的GLP-1(胰高血糖素样肽1)受体激动剂，也是国内首个获批上市的利拉鲁肽类似药。截至目前，华东医药在利拉鲁肽注射液项目(含糖尿病适应症、肥胖或超重适应症)的研发投入约为3.22亿元。

　　在利拉鲁肽生物类似药的研发赛道，除已经获批的华东医药外，双鹭药业、万邦医药的利拉鲁肽生物类似药减重适应症也已经进展到Ⅲ期临床试验。此外，亦庄国际蛋白药物有限公司、爱美客控股子公司诺博特生物的利拉鲁肽也在针对减肥适应症展开临床试验。

　　在司美格鲁肽的研发布局中，本土企业的竞争也颇为激烈。6月7日，正大天晴向国家药监局递交GLP-1生物类似物司美格鲁肽注射液的临床试验申请，一周之后的6月13日，港股上市公司四环医药宣布，非全资附属公司惠升生物研发的司美格鲁肽注射液用于治疗2型糖尿病的临床试验申请(IND申请)已获国家药监局受理，这也是惠升生物提交临床试验申请的首个胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。

　　此外，包括石药集团、天境生物、恒瑞医药、甘李药业等在内的多家企业均在GLP-1受体激动剂领域有所布局。其中，甘李药业自主研发的GLP-1受体激动剂周制剂GZR18，也在开展适应症为2型糖尿病、肥胖及超重体重管理的临床试验。诺泰生物的新型、长效GLP-1肽类似物SPN0103-009注射液也已进入临床，拟用于治疗2型糖尿病和肥胖症，并最终拓展到尚无药物的非酒精性脂肪肝和阿尔茨海默病。

　　据《中国居民营养与慢性病状况(2020)》报告显示，有超过50%的成年居民超重或肥胖。在华东医药拿到利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症之前，我国仅有奥利司他胶囊一种药物获批用于肥胖或体重超重患者的治疗，合规、安全及有效的体重控制药物存在巨大未被满足的临床需求。业内预计，在创新药物的带动下，到2025年中国减肥药物市场规模将达到87亿元，并将保持高速增长至2030年的149亿元。

　　全球8款GLP-1受体激动剂单靶点新药获批

　　药物名称生产企业

　　利拉鲁肽(减重)诺和诺德

　　度拉鲁肽礼来

　　司美格鲁肽(减重)诺和诺德

　　艾塞那肽阿斯利康

　　贝那鲁肽仁会生物

　　利司那肽赛诺菲

　　阿必鲁肽葛兰素史克

　　洛塞那肽豪森药业

　　业界提醒

　　来自监管机构的一盆“冷水”

　　GLP-1受体激动剂药物在中国仍处于起步阶段，市场占有率明显滞后于全球其他地区。中金企信统计数据显示，中国GLP-1受体激动剂药物市场将以高达57%的年复合增长率扩增，并于2025年达到156亿元。

　　无论在国际还是国内市场，GLP-1市场的竞争，都在诺和诺德与礼来之间展开。从前述药物销售情况来看，诺和诺德占据优势。国内市场，2022年，诺和诺德在GLP-1领域的市场份额大概为64.4%。礼来显然不甘落后，今年4月，礼来登记一项三期临床试验，是与司美格鲁肽的“头对头”试验，旨在评估替尔泊肽对比司美格鲁肽用于成人肥胖或超重且伴有体重相关合并症的非2型糖尿病患者的有效性与安全性。

　　诺和诺德与礼来在GLP-1受体激动剂减重领域较量的同时，也有企业在这个靶点的研发进展并不顺利。

　　今年，阿斯利康、辉瑞就相继终止GLP-1受体激动剂药物的研发。先是阿斯利康宣布终止旗下口服GLP-1候选药物AZD0186的临床研发，终止的原因在于其疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物。早在今年4月，阿斯利康就已经放弃GLP-1/GCGR双靶点激动剂Cotadutide，相关研究已经进入2b/3期阶段，但数据表现并不亮眼，研究数据显示，该药在降糖和减重方面，与已上市的GLP-1类药物利拉鲁肽相比，没有显示出更明显的优势。

　　6月底，另一家知名医药企业辉瑞也终止旗下口服GLP-1候选药物Lotiglipon(每日一次)的开发，这一决定主要是基于安全性考量，具体来说，包括一期药物相互作用研究的药动学数据，以及在一期研究和正在进行的二期研究测量的转氨酶升高结果。

　　更大的一盆“冷水”，来自监管机构。

　　几乎与辉瑞的终止行动同时，欧洲药品管理局(EMA)对GLP-1类药物发出安全性“警告”。根据报道，EMA认为GLP-1类药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险，并要求诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等药企在7月26日之前提供补充信息。

　　这并不是一个新问题，有业内人士在接受媒体采访时表示，在早期的动物实验研究中，就已经在老鼠中发现了这类药物与甲状腺肿瘤的关联性情况。此外，FDA在最初批准司美格鲁肽的减肥适应症时就曾特别提醒，该药的处方信息包含一个黑框警告，即告知医疗专业人员和患者存在甲状腺癌的潜在风险。此外，该药也不能应用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者。公开信息显示，黑框警告是FDA对药物不良反应事件最高级别的一种提示。

　　诺和诺德方面表示，这是监测已批准药物潜在不良事件的一种方法，并表示将对所有相关数据进行全面评估。礼来的一位发言人回应表示，“公司正在与监管部门合作开展两项研究，以调查GLP-1类药物与甲状腺癌风险的关联性。”

　　新京报记者 张秀兰

【编辑:付子豪】 丝瓜网 crfgs.com