清华等团队发现新冠病毒抑制剂 这离药物上市还有多远?

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　　2020年3月31日，清华大学等研究团队发现了新冠病毒抑制剂carolacton，这意味着能助力新冠病毒药物研发，有力抗击疫情。那么，清华等团队发现新冠病毒抑制剂，这离药物上市还有多远?

　　清华等团队发现新冠病毒抑制剂

　　2020年3月31日，清华大学结构生物学高精尖创新中心、杜克-新加坡国立大学医学院、中国疾控中心、中科院动物研究所、美国杜克大学的研究团队联合在论文预印本网站BioRxiv在线发表了一项最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。

　　该研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行系统全面的筛查，确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因，并发现了一个共同的新的宿主基因MTHFD1。

　　研究发现，蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应组织的细胞要低很多，这可能和蝙蝠适应飞行生活的生理变化有关。

　　研究团队发现宿主蛋白MTHFD1的抑制剂carolacton，可有效抑制新冠病毒复制。

　　他们认为，该研究成果不仅能助力新冠病毒药物研发，有力抗击疫情，更为人类未来抗击突发病毒流行打下基础。

　　不过，该研究尚未经同行评议。

　　这离药物上市还有多远?

　　一种新药物的上市，需要一套复杂的流程，下面我们一起看看：

　　一、临床前研究(一般2-10年)。

　　1.药物靶点的确认。

　　这个是所有工作的开始。只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

　　2.化合物的合成。

　　这个阶段的工作主要负责新化合物的合成，现有化合物的结构改造和优化。

　　3.活性化合物的筛选

　　不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物叫先导化合物(lead)。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在细胞实验层面展开。

　　同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况，暂且不表。

　　4.返回到2进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。

　　2到4这是一个循环，直到我们得到了活性足够理想的化合物。

　　上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。

　　5.评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。

　　这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

　　6.制剂的开发。

　　总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

　　前面这些内容都统称为临床前研究。是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开，也没有1、2、3这样一个明显的分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。

　　二、临床试验(一般6-7年)

　　人体试验

　　共分三期：

　　Ⅰ期临床 20-100例，正常人，安全性评价

　　Ⅱ期临床 100-300例，病人，有效性评价

　　Ⅲ期临床 1000-5000例，病人，进一步评价

　　三、药物批准上市。

　　如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。

　　四、IV期临床研究。

　　药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道(其实就是说明书的增补)需要根据这一阶段的结果来相应修订。

　　这一阶段还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌(比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢)。

　　如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年，由于4期临床评价不好而被迫下架。

　　据统计，一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均要花费12年时间，需要投入66.145亿元人民币、7000874个小时、6587个实验、423个研究者，最后得到1种药物。

　　由于新药的每项临床研究都需要按照试验方案进行，对需要 观察和研究的病种或瘤种有严格的人选标准和排除标准，每位患 者必须自愿参加试验，这样在试验进行期间就需要很长的时间才 能收集到足够的病例数。I期和n期临床试验分别需要大约2 年，M期临床试验也需要2〜3年，加上每个期别之间还要得到 国家药监部门的审批，在顺利的情况下需要一般7~ 10年才能完 成。如果在新药探索期间不顺利，就需要更长的时间。新药在实 验的任何一个阶段都有被淘汰的可能性，所以一个新药的诞生就 像一个新生儿的孕育和出生一样，需要经过精心的设计和实施， 中间如果有任何问题都可能使它不能面市，惨遭淘汰的命运。