这种乳腺癌年轻人里最多，到底该怎么治？
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今天第十六期，我们来聊聊HER2阳性乳腺癌的治疗。
文| 菠萝
我们都知道化疗药物不完美。化疗药物最大的问题不是无效，而是副作用太强。化疗药物普遍对癌细胞有很强的杀伤力，但对正常生长的细胞，比如骨髓细胞，消化道表皮干细胞等也有很强杀伤力，因此是杀敌一千，自损八百。
相对化疗药物而言，靶向药物能更好地针对性杀死癌症细胞。它的优势不是杀死癌细胞能力更强，而是杀死癌细胞的时候，尽量不杀死正常细胞。这样有两个大的优势，第一，副作用小，病人生活质量高，第二，能给病人使用更高剂量的药物，杀死更多的癌细胞。
靶向药物在乳腺癌治疗中有着非常重要的价值。但并不是所有乳腺癌患者现在都有对应的靶向药物可以用。而且即使可以用，不同患者对应的靶向药物也是不同的。
前面我们介绍了激素阳性乳腺癌所对应的内分泌治疗和CDK4/6新型靶向药。现在菠萝给大家介绍另一个亚型：HER2阳性乳腺癌，和它对应的HER2靶向治疗。
HER2，中文名叫“人表皮生长因子受体”。HER2阳性乳腺癌，顾名思义，特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白，经常比普通细胞高几十倍，甚至几百倍。这个类型的患者占了乳腺癌整体的大概20%。
诊断HER2乳腺癌靠病理染色分析，下面这个就是典型的HER2阳性乳腺癌。
可以看出，这个肿瘤的激素受体ER和PR都是阴性的（0%表达），而HER2是阳性的，而且还是3+强阳性。对HER2的表达，我们一般分为0，1+，2+，3+几档。0最弱（阴性）， 3+最强。
传统上，这类HR-HER+乳腺癌治疗效果不好。一方面，它通常比HR+HER2-的激素受体阳性乳腺癌生长更快，也更容易转移，另一方面，它对化疗响应不佳，很容易耐药。
但随着生物学研究进展，科学家发现了它的一个软肋：HER2阳性的乳腺癌，不仅HER2蛋白表达高，而且生长依赖于HER2这条信号通路。这和激素受体阳性的乳腺癌生长依赖激素一样。
这个特性，就给开发针对HER2的靶向药物提供了思路和机会。
幸运的是，在过去10多年，科学家已经陆续开发出了好几个针对HER2的靶向药，专门用于治疗HER2阳性乳腺癌。其中包括1998年上市的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀），2012年上市的第二代HER2靶向药帕妥珠单抗（Perjeta）等。
赫赛汀是第一代HER2抗体药物，也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物。它就像一个橡皮泥一样，直接结合在癌细胞表面的HER2蛋白上，从而阻断信号通路。
这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。
2001年公布的大型临床试验结果显示，在化疗中加入曲妥珠单抗（赫赛汀），可以使更多患者肿瘤缩小，而且响应持续时间更长。更为重要的，是它显著降低了死亡风险，存活时间也更长！
赫赛汀不仅对晚期患者有帮助，后续试验还证明，它对早中期的HER2+乳腺癌效果也很不错，能显著降低复发概率，延长患者寿命。
因此，目前无论是什么分期的乳腺癌，只要是HER2阳性，尤其是强阳性，那赫赛汀都是首先会考虑的标准治疗的一部分。
有三点值得说明一下，第一，赫赛汀只适用于HER2阳性乳腺癌，对大量的HER2阴性乳腺癌不适用。
第二，赫赛汀也是有副作用的，比如对心脏的损伤，原因就是因为心肌细胞也表达HER2蛋白，赫赛汀抑制后可能影响心肌细胞功能，有些患者对此比较敏感。
第三，赫赛汀已经进入了医保，而且它专利已经过期，国外曲妥珠单抗的仿制药已经上市，而国内的仿制药2019也很可能获批。这些都有望大幅降低这个药物的价格。
赫赛汀效果不错，但并不是所有HER阳性患者都能同样获益。对于早期HER2阳性患者而言，约25%会在10年内复发，尤其是淋巴结阳性（淋巴结里发现有癌细胞）或激素受体阴性（不表达ER和PR），会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是，一旦复发，很多就变成了晚期，很难再治愈。
为什么呢？
经过研究，发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后，能启动一个备用信号通路：HER3。
癌细胞也知道“备胎”的重要性。
HER2和HER3蛋白属于表亲，都来自一个蛋白家族，长得很像。
HER2是大哥，HER3是小弟。平时都是HER2自己说了算，控制着癌细胞生长。但当HER2被赫赛汀抑制住的时候，一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3，通过它和剩余HER2配合，来维持细胞生长。
这就像一个人平时都靠米饭（HER2）为生，但遇到饥荒没有米饭的时候，麸皮（HER3）也可以填饱肚子，足够让他活下去。
由于赫赛汀特异性很强，专门对抗HER2，对HER3没有作用，因此这些转靠HER3信号的癌细胞就不再响应赫赛汀，出现了耐药。
了解这个原理，科学家意识到，要提高疗效，尽量“饿死”癌细胞，就得同时抑制HER2和HER3。
这就带来了新一代靶向药物帕妥珠单抗，商品名PERJETA。
PERJETA是设计来同时阻止HER2和HER3信号的靶向药物。
在针对HER2阳性乳腺癌患者的临床试验中，当把PERJETA加入化疗+赫赛汀的治疗方案后，治疗效果又上升了一个台阶。
首先，更多病人受益。HER2阳性病人有70%左右响应赫赛汀，加上PERJETA以后，则有80%病人响应。
其次，显著受益患者增加。单用赫赛汀+化疗的时候，有21%是完全响应，也就是肿瘤检测不到了，而加入PERJETA后，这个比例一下子提高到了近40%！
大家可能还发现了，单用PERJETA加化疗效果并不好。PERJETA必须和赫赛汀联合使用效果才好。
最后，也是更重要的，是加入Perjeta后，病人的生存期显著延长，中位生存从40.8个月延长到了56.5个月，增加了16个月左右。
能高质量延长病人寿命，这才是最关键的数据。
最后再讲一个小知识点。
HER2靶向药还有个特点，就是曲妥珠单抗（赫赛汀）也好，帕妥珠单抗（PERJETA）也好，都是注射药物。而前两章讲过的很多药物，包括CDK4/6靶向药都是口服的。
为啥有这个区别的？
因为药物按照化学特性，可以分为两大类：化学药（小分子药）和生物药（大分子药）。
多数我们熟悉的药物，无论是从自然界中分离的，比如青蒿素，青霉素，还是人工合成的，比如CDK4/6靶向药，都是小分子药。小分子药的特点就是个头小，有可能通过消化系统吸收而进入血液起效，因此很多都可以口服，使用方便。
和小分子药对应的是大分子药，也叫生物药。
故名思议，大分子药特点就是大。看下面的图就直观地知道两者体型的区别了。
1982年上市的胰岛素是第一个现代生物药，在随后的30多年间，有上百个新型生物药被批准，其中不少是抗癌药。它们无法口服，需要去医院注射用药，使用相对麻烦。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是大分子药。
那为啥还要开发这些药物呢？因为它们也有好处，比如特异性更好，在体内更稳定，起效时间更长，技术壁垒高，不易被仿制等，因而很多公司都非常重视生物药的开发。
这两类药物并没有优劣之分。不管黑猫白猫，抓到老鼠就是好猫。无论小分子，还是大分子，只要效果好，就是患者的福音。
事实上，虽然大家最熟悉，也最常用的HER2 靶向药曲妥珠单抗（赫赛汀），是属于大分子，市面上其实已经有针对HER2 阳性乳腺癌的小分子药物被开发出来，包括进口的拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib），以及今年刚刚上市，来自恒瑞的国产新药吡咯替尼。它们仨在很多方面比较类似，比如都是口服药，都同时抑制HER2 和EGFR 等重要信号通路。
目前来那替尼还没有进入中国市场，而拉帕替尼和吡咯替尼在国内都可以买到。从临床前的模型以及临床试验数据来看，吡咯替尼比拉帕替尼在某些方面具有一定优势，加之政策扶持本土企业创新，这个药在中国市场应该有光明的前景。
个人认为，目前HER2 阳性乳腺癌患者的一线治疗依然会以赫赛汀为主，因为它的数据最多，医生使用经验也最丰富。但各类新型的大分子靶向药、小分子靶向药也都有自己的价值，不应该被忽略。
对患者而言，选择多一些是好事儿。虽然选起来有点头痛，但总比以前没药可用要强多了。
参考文献：
Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
追更有礼
每期文末，菠萝都会出一道关于乳腺癌知识的测试题，作为下一期内容的预告，也会在下一期公布答案。我们将随机选出评论区留言回答正确的两位读者，赠予菠萝科普书一本。
测试题#16：
问题：下面哪个蛋白不是判断三阴亚型乳腺癌的指标？
A: ER
B: PR
C: HER2
D: PD-L1
上期答案公布
（点击这里，回顾上一期精彩内容）
答案：B " EGFR也属于HER2蛋白的表情
解析：EGFR也叫HER1，是一个常见致癌基因，和肺癌及脑瘤的关系尤其密切。
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