悦然读IO | 肺癌肝转移患者是否可以使用免疫检查
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肝脏是传统意义上的“免疫豁免器官”，具有复杂的免疫调控系统1。肝脏的固有免疫系统存在多种免疫效应细胞，如Kupffer细胞、NK细胞、NKT细胞，以及CD8+CD122+T细胞等。细菌和毒素等进入门脉系统和全身循环，会激活Kupffer细胞产生IL-12，通过IFN-γ/穿孔素/颗粒酶途径诱导NK细胞、NKT细胞和CD8+CD122+T细胞产生强大的抗肿瘤活性；外周血中的CD16−CD56++NK细胞也参与抗肿瘤作用。
肝脏固有免疫的淋巴细胞产生IFN-γ，刺激Kupffer细胞的吞噬功能、细胞因子产生和释放，形成“正反馈环”。肝脏NK细胞、NKT细胞和CD8+CD122+T细胞也会迁移至其他器官，抑制肿瘤生长。
肝转移癌患者一般被认为是免疫治疗的豁免人群，对各种治疗均不够敏感，预后差。那么肺癌肝转移患者接受免疫检查点抑制剂，到底是否可以从中获益呢？
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临床试验数据
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晚期NSCLC一线治疗
IMpower131研究亚组分析结果表明，与卡铂联合白蛋白紫杉醇相比，无肝转移组患者加用atezolizumab较有肝转移组PFS获益更加显著，但肝转移亚组中，化疗+免疫仍较化疗PFS有获益趋势（HR=0.77" 95% CI 0.54-1.10）4。
而IMpower150研究结果显示，在肝转移人群中，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗观察到OS临床获益，且获益超过无肝转移的患者亚组 5。
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晚期NSCLC二线治疗
CheckMate 017 & 057研究汇总分析显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗改善了肝转移患者的OS，与整体研究人群的结果一致 6。虽然整体预后劣于不伴肝转移的患者，但相较标准化疗，伴有肝转移的患者仍然可以从纳武利尤单抗治疗中获益。
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真实世界数据
临床试验数据告诉我们，肝转移患者可以从免疫治疗中获益，那么真实世界情况又是怎样呢？一项来自日本的回顾性研究比较了接受纳武利尤单抗的NSCLC患者，肝转移 vs 无肝转移NSCLC的临床特征：肝转移患者年龄更轻、ECOG评分更差、转移部位更多 7。
多因素分析发现，肝转移患者接受免疫治疗PFS更差，但未达到统计学差异（P=0.2）。
另一项接受纳武利尤单抗治疗的真实世界分析数据也提示，肝转移是预后差的因素 8。
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几点启发
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肝转移患者为何从免疫治疗中获益较小呢？
肝脏是T细胞激活的主要器官之一，但T细胞在肝脏中的激活却是不完全和不佳的；导致T细胞耗竭，效应功能抑制和早期死亡。在二级淋巴器官中，DC介导的T细胞致敏，导致T细胞克隆的扩增以及效应功能激活。而在肝脏中，肝细胞作为非常规APC致敏幼稚CD8+T细胞，却导致“无选择死亡”（death by neglect） 9。
来自黑色素瘤肝转移的一项研究表明，接受帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者活检样本的数据显示，肝转移灶肿瘤侵袭边缘的CD8+T细胞计数减少，与肝转移患者的治疗反应差有关 10。究其原因，肝脏协助维持了局部的免疫微环境，肝脏诱导的外周免疫耐受可能影响免疫治疗效果。
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如何提高肝转移患者免疫治疗的疗效？
从临床数据来看，肝转移亚组获益优于非肝转移亚组的数据来自于IMpower150研究，获益可能来自于抗血管生成药物的加入。由于共同作用于肿瘤微环境，抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用。要证实此假说，一方面期待其他抗血管药物，如小分子VEGFR抑制剂的临床数据；另一方面，还需要机制研究进一步支持临床数据。
Take-home messages
➤ 肝转移患者不是肿瘤免疫治疗的优势人群。肝转移患者虽然总体预后不如无肝转移的患者，但相比于化疗而言，免疫治疗是肝转移患者更好的选择。
➤ 肝转移患者在接受免疫治疗同时，联合抗血管生成药物，可能疗效会更好。
参考文献：
1.Seki S" Nakashima H" Nakashima M" Kinoshita M. Antitumor immunity produced by the liver Kupffer cells" NK cells" NKT cells" and CD8 CD122 T cells. Clin Dev Immunol 2019;2011:868345.
2.Chen CH" Kuo LM" Chang Y" et al. In vivo immune modulatory activity of hepatic stellate cells in mice. Hepatology 2006;44:1171-81.
3.Sprinzl MF" Galle PR. Immune control in hepatocellular carcinoma development and progression: role of stromal cells. Semin Liver Dis 2019;34:376-88.
4.Vokes EE" Ready N" Felip E" et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small cell lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases. Ann Oncol 2019.
5.Jotte RM. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitacel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. ASCO Annual Meeting 2019:Abs 9000.
6.Socinski MA" Jotte RM" Cappuzzo F" et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2019;378:2288-301.
7.Shiroyama T" Suzuki H" Tamiya M" et al. Clinical Characteristics of Liver Metastasis in Nivolumab-treated Patients with Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer Res 2019;38:4723-9.
8.Tournoy KG" Thomeer M" Germonpre P" et al. Does nivolumab for progressed metastatic lung cancer fulfill its promises? An efficacy and safety analysis in 20 general hospitals. Lung Cancer 2019;115:49-55.
9.Horst AK" Neumann K" Diehl L" Tiegs G. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen-presenting cells and regulatory immune cells. Cell Mol Immunol 2019;13:277-92.
10.Tumeh PC" Hellmann MD" Hamid O" et al. Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res 2019;5:417-24.
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