回顾CheckMate 078研究：纳武利尤单抗的获益和安全

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CheckMate 078研究是全球首个以中国人群为主的肿瘤免疫治疗临床研究，90%为中国患者，该研究的成功标志着中国NSCLC迈入了免疫治疗新时代。上海市胸科医院的陆舜教授在CSCO大会上公布了CheckMate 078中国人群亚组分析结果，充分证实了纳武利尤单抗在中国晚期NSCLC患者二线治疗中的疗效和安全性，而且更为重要的是中国亚组分析结果与CheckMate 078整体研究以及CheckMate 017/057的结果均高度一致。

陆舜教授在CSCO大会公布了CheckMate 078中国人群亚组分析结果

研究总体回顾

CheckMate 078是一项多中心、随机III期研究，比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性1。研究入组人群主要为中国患者（n=451），同时入组少量俄罗斯（n=45）和新加坡（n=8）患者，按2：1随机分配接受纳武利尤单抗（n=338）或多西他赛（n=166）治疗，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）、各亚组疗效、治疗相关不良事件（AE）发生率，以及通过肺癌症状量表评估的疾病相关症状恶化率。

CheckMate 078研究证实纳武利尤单抗在东亚人群中取得的结果确切，纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，最短随访8.8个月时，两组的中位OS分别为12.0和9.6个月，中位PFS均为2.8个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低23%。另外两项次要终点，ORR和中位缓解持续时间（mDOR），纳武利尤单抗也显示出更好的效果。并且，在鳞癌和非鳞癌患者、不同PD-L1表达水平的患者均能获益。

研究中国患者亚组分析结果揭晓

CheckMate 078研究是第一个以中国人群为主的免疫检查点抑制剂的临床研究，验证了纳武利尤单抗在东亚人群中的卓越疗效和安全性。正是基于这项研究的结果，中国药品监督管理局于2019年6月15日批准了纳武利尤单抗应用于晚期NSCLC的二线治疗并上市2。

CheckMate 078研究中90%为中国人群，在本次CSCO年会肺癌免疫治疗专场上，陆舜教授首次公布了中国患者的数据分析结果3，呈现完全中国患者的纳武利尤单抗的疗效和安全性数据。

关键III期临床研究CheckMate 078的中国患者亚组分析显示， nivolumab（纳武利尤单抗）在中国患者中的疗效与安全性表现与CheckMate 078总体研究及全球研究CheckMate 017及057表现一致。在中国晚期NSCLC患者中，nivolumab较多西他赛显著延长患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）、提升客观缓解率（ORR），且患者耐受性良好。

CheckMate 078中国患者亚组共包括451名EGFR/ALK野生型的晚期NSCLC患者，占CheckMate 078研究总体患者数的90%。451名患者中按组织学分型60%为非鳞癌，ECOG（美国东部肿瘤协作组）PS（体力状况）评分为1的患者占87%，共有410名患者可检测PD-L1，其中54%的患者PD-L1表达≥1%。所有患者均在含铂双药化疗治疗过程中或治疗后出现疾病进展后入组，并以2:1的比例随机接受每两周静脉注射nivolumab 3 mg/kg，或每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2治疗，主要终点为总生存期及总生存期与全球临床研究CheckMate 017 和CheckMate 057的一致性。次要终点包括无进展生存期、客观缓解率以及安全性。

研究中最短随访8.8个月，nivolumab组中位总生存期为11.9个月，多西他赛组为9个月，nivolumab较多西他赛显著延长患者生存，死亡风险降低36%( HR= 0.64 [95% CI: 0.50" 0.83]; P = 0.0004)。此生存获益在包括按肿瘤组织学和PD-L1表达分析的各亚组间表现一致。两组的客观缓解率分别为17%（nivolumab）和3%（多西他赛组）；nivolumab组尚未达到中位持续缓解时间(95% CI: 9.9"未达到)，多西他赛组中位持续缓解时间为4.6个月(95% CI: 3.6" 7.1)。与多西他赛相比，nivolumab显著降低疾病进展风险30%（HR = 0.70 [95% CI: 0.56" 0.87]; P = 0.0015）。治疗相关的3-4级副反应事件在nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。

纳武利尤单抗为中国晚期肺癌患者提供新的治疗选择

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，手术、放疗、化疗和靶向治疗是之前主要的四大治疗手段。随着肺癌发病率和死亡率的不断攀升，现有的治疗方式已无法满足需求，临床亟需创新的治疗方式，免疫肿瘤治疗的出现为肺癌治疗增添了新的治疗手段。与传统治疗方式不同，免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，且安全性及耐受性良好，目前在国际上已成为肿瘤治疗的主要手段之一。免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。

纳武利尤单抗是第一个证实为国内NSCLC患者带来生存获益的PD-1抑制剂，通过抑制免疫T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，重新激活人体自身免疫系统抗击肿瘤，在一些瘤种的治疗上已显示出长期生存获益的特点。在非小细胞肺癌患者中的长期随访结果显示，纳武利尤单抗免疫治疗的晚期患者5年生存率由过去的不到5%提高到了16%，大大改善了患者的生存预期。

CheckMate 078研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物纳武利尤单抗能够显著改善多项研究终点，包括OS在内。中国患者亚组分析证实，与全球研究CheckMate 017及057表现一致，纳武利尤单抗的获益和安全性无种族差异。这为中国晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择，具有突破性的意义。

免疫治疗的安全性同样优于化疗。在 CheckMate 078 研究中，纳武利尤单抗组 3-4 级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组，分别为10%和47%。纳武利尤单抗组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为3%，同样低于多西他赛组（5%）。

会后，我们就CheckMate 078中国亚组分析结果的意义以及肺癌免疫治疗的发展趋势，对陆舜教授进行了采访。他认为，随着肺癌治疗手段的进步，EGFR突变和ALK阳性的患者生存期已经明显延长，OS接近5年。CheckMate 078为中国EGFR/ALK野生型肺癌患者确立了一种新的标准治疗，如果接受免疫治疗，野生型的患者也能进一步提高生存率，OS达到5年并不是太遥远。肺癌患者有望长期生存、持久获益，在未来的5到10年肺癌将可能成为慢性疾病。

陆舜教授还谈到如何进一步提升免疫治疗的效果。他认为第一是找到免疫治疗合适的人群，就是根据哪些生物标志物可以找到免疫治疗的优势人群；第二是免疫治疗与现有治疗的联合，比如化疗、放疗的联合；第三是与其它免疫疗法的联合，比如PD-1抑制剂加上CTLA-4抑制剂；最后就是新的免疫治疗药物的问世，因为目前这些药物最终也有可能耐药，对耐药机制的了解会推动新一类免疫治疗药物的研发。大概可以从这四方面推动免疫治疗未来的纵深发展。

CheckMate 078中国患者亚组情况总结

小结

CheckMate 078是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，90%为中国患者。作为研究者，陆舜教授认为，该研究的中国亚组分析首次证实了纳武利尤单抗在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，东西方人群无显著差异。无论PD-L1表达与否，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。纳武利尤单抗为中国晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择和长期生存获益的希望，肺癌有望成为可控的慢性疾病。

参考文献：

[1] Wu YL" Lu S" Cheng Y" et al. AACR 2019; Abstract CT114.

[2]http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364

[3] Lu S" et al. CSCO 2019. Nivolumab(nivo) vs Docetaxel(doce) in Chinese Patients(pts) With Previously Treated Advanced(adv) Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC):Results of CheckMate078.

[4] Horn L" Spigel DR" Vokes EE"et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized" Open-Label" Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol. 2019 Dec 10;35(35):3924-3933.

【部分内容摘自BMS新闻稿】

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2.2019 CSCO | C-MET抑制剂沃利替尼在非小细胞肺癌的研究进展

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